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      祖先的經歷,也能遺傳給你?
      2014-07-07 15:57:35   來源:果殼網   評論:0 點擊:

      你祖先苦逼的童年或牛逼的冒險,可能會改變你的個性,因為它們會改變你大腦中基因的表觀遺傳表達。

      (文/Dan Hurley)

      達爾文和弗洛伊德走進酒吧。有兩只醉醺醺的老鼠,一位是母親,另一位是她的兒子,正坐在兩張酒吧凳上,舔食著兩個頂針帽里的杜松子酒。

      老鼠媽媽抬起頭來問道:“天才們,我兒子怎么變得這么傷不起呀?”

       “遺傳不好。”達爾文說。

       “沒管教好。”弗洛伊德說。

      天性使然還是后天教養,生物因素還是心理因素?100多年來,對于行為如何在個體內發展和延續,甚至在代際間傳遞,這兩種觀點給出了完全相反的解釋。

      然后,到了1992年,兩位年輕科學家追隨弗洛伊德和達爾文的腳步,走進了一家真實存在的酒吧。在喝了一些啤酒走出酒吧后,他們開始醞釀一種新的革命性綜合思想,這種思想能解釋生活經歷如何直接影響你的基因——不僅僅是你的個人生活經歷,還包括了你母親、你祖母,甚至更遠的先人的生活經歷。

      這個酒吧位于馬德里,當時西班牙最古老的神經生物學研究中心——卡哈爾研究所正在舉辦國際會議。默什·史扎夫(Moshe Szyf)是一名來自加拿大蒙特利爾麥吉爾大學的分子生物學家和遺傳學家,從未學過心理學和神經病學,但他的一位同事認為他的研究可能會派上用場,說服他來參加這次會議。同樣來自麥吉爾大學的神經生物學家邁克爾·米尼(Michael Meaney),也被同一位同事說服參加會議,因為那位同事認為,米尼關于母親忽視的動物模型研究可能會從史扎夫的觀點中受益。

      “我的眼前仍能浮現出那個地方——那是一個專門做比薩的轉角酒吧,”米尼說,“默什是一個遵守猶太教飲食規范的人,而啤酒是符合規范的。默什可以到處喝啤酒。而我是愛爾蘭人。所以我們倆挺投緣的。”

      這兩人在酒吧里找到了共同話題,那就是遺傳學研究的新熱點。從20世紀70年代起,研究者就已經知道,在每個細胞核內緊密纏結的DNA鏈,需要一些額外的東西來精確地告知它們,哪個基因需要轉錄,是要成為心臟細胞、肝臟細胞,還是腦細胞。

      甲基(methyl group)便是額外因素之一,它是有機分子的常見組分。甲基就像食譜中的占位符,連接到每個細胞內的DNA上,使它只選擇特定細胞的蛋白質所必需的菜譜——或者說基因。由于甲基是連接到基因上的,位于DNA雙螺旋編碼的旁邊,卻又相對于它們獨立存在,因此這個領域被稱為表觀遺傳學(epigenetics),它的英文名來自于前綴epi-(希臘語,意為“在什么之上的,外部的”)。

      最初人們認為,這些表觀遺傳改變僅在胚胎發育期出現。但是一些開創性的研究顯示,在成年期,這些分子小玩意兒也能添加到DNA上,引起一系列細胞改變,從而導致癌癥。有時DNA甲基化是由于飲食改變引起的;有時,暴露于某些化學物下似乎是甲基化的原因。史扎夫指出,用藥物修正表觀遺傳改變,能治愈動物的某些癌癥。

      令遺傳學家特別驚訝的是,他們發現,表觀遺傳改變能夠從父母遺傳給孩子,一代一代傳遞下去。美國杜克大學蘭迪·杰托(Randy Jirtle)的一項研究指出,當雌性老鼠被喂以富含甲基的食物后,后代的皮毛色素會發生永久改變。在DNA沒有任何改變的情況下,甲基能被加上或者減去——這種改變會像基因突變那樣遺傳下來。

      現在,在馬德里的那家酒吧里,史扎夫和米尼提出了一個貌似不可能卻恐怕有重大意義的假說:如果飲食和化學物質能改變表觀遺傳,那么一些特定的經歷,比如童年期遭受忽視、濫用毒品,或者承受其他嚴重的壓力,是否也能改變人腦內神經元的DNA表觀遺傳呢?這個問題后來成為了行為表觀遺傳學這個新領域的基礎。這個領域現在十分活躍,涌現出了很多研究,還提出了一些意義深遠的治愈大腦的新療法。

      根據行為表觀遺傳學的新見解,我們過去的創傷經歷,或我們最近幾代祖先過去的經歷,會在我們的DNA上留下分子傷痕。一些猶太人的曾祖父母在俄國猶太人小村中被追捕;一些中國人的祖父母經歷了文化大革命的蹂躪;非洲裔年輕移民的父母在大屠殺中幸存;與酗酒或者虐待孩子的父母一起長大的成年人,無論他屬于哪一個民族,他們身體承載的都不僅僅是記憶。

      就像海嘯退去之后沉積在精密校準的機器齒輪上的淤泥,我們的經歷及我們祖先的經歷是不會離去的,即使他們已經將這些經歷遺忘。這些經歷變成了我們的一部分,一種緊貼在我們遺傳骨架上的分子遺跡。DNA仍是一樣的,但是心理和行為傾向將被遺傳。你可能不止遺傳了你祖母那骨節分明的膝蓋,還遺傳了她在初生時因為被忽視而導致的抑郁傾向。

      也可能不是這樣。如果你的奶奶被好心的養父母收養,你可能會享受到她所收獲的正能量,而這些正能量正是源于她養父母的愛與支持。行為表觀遺傳學的機制不僅僅作用于缺陷和弱點,同時也作用于力量與忍耐力。對于那些不幸有著悲慘經歷或心境抑郁的祖父母的人,新出現的藥物治療不僅能恢復心情,還能改變表觀遺傳本身。就像奶奶留下的高檔晚禮服,你可以選擇穿它或者改變它。很久以來,基因組被認為是生命的藍圖,但是表觀基因組是生命的“素描刻蝕”:只要你搖得夠猛,就能清除家族的詛咒。

      邁克爾·米尼,神經生物學家。圖片來源:《發現》雜志。

      巫毒遺傳學

      在開啟這一革命的20年后,米尼坐在了自己寬大的胡桃木辦公桌的后面。他的辦公室位于道格拉斯研究所4層的轉角處。這個研究所隸屬于麥吉爾大學的精神健康分部。1月的暴風雪在辦公室的大型落地窗外留下了15公分的積雪。他面容粗獷英俊,頭發蓬亂花白如同滑雪者沾雪的亂發——正巧,這個周末他計劃要去滑雪。地板上有一堆氦氣球,干癟的程度各不相同。其中一個氣球上寫著:“60歲快樂!”

      “我一直有興趣知道,是什么使人們彼此不同,”他說,“我們的表現方式,我們的行為方式——一些人是樂觀的,一些人是悲觀的。是什么產生了這種差異?”

      米尼追尋著個體差異這個問題的答案。他所用的手段是,研究母老鼠的養育習慣,觀察這種習慣如何對后代造成終身的影響。20世紀50年代的研究就已經發現,在出生后的前3周每天被人撥弄5到15分鐘的大鼠,比起未被撥弄的同窩伙伴,長大后要更加安靜,對應激環境的反應也更小。為找出這種持續性效果后面的機制,米尼和其他研究者證實,這種好處不是直接通過人為撥弄傳遞的。相反,這是因為撥弄會激起大鼠媽媽的“母愛” ,讓它們給幼崽提供更多的舔舐和梳理,同時也會更多地實施一種被稱為“弓背看護”(arched-back nursing)的行為——這種行為是指,母鼠在給幼崽喂奶時,會在身下給幼崽留出更多的空間。

      “這一切都與觸覺刺激有關,”米尼說。

      他在1997年發表于《科學》雜志的那篇里程碑式的文章中指出,幼崽期接受的舔舐和梳理在自然狀態下的數量差異,會直接影響到成年期包括皮質酮在內的應激激素的表達方式。幼崽時接受到的舔舐越多,長大后應激激素就越低。可以說,大鼠媽媽的舔舐就相當于一個遺傳調節的開關。但這篇論文沒有解釋這個情況是怎么出現的。

      “到那時為止,我們所做的,只是識別出了母親的照料對特定基因的影響,”米尼說,“但是那時我對表觀遺傳學知道得不多。”

      之后他遇見了史扎夫。

      默什·史扎夫,分子生物學家及遺傳學家。圖片來源:《發現》雜志

      出生后遺傳

      “我原來打算當一個牙醫,”史扎夫笑著說。他有點瘦,面色蒼白,有些禿頂,坐在他那忙碌的實驗室后面的小辦公室中。這個房間很簡樸,僅有一幅照片,照片上顯示著兩個胚胎位于子宮當中。

      在20世紀70年代末,由于要在耶路撒冷希伯來大學撰寫關于牙醫學的博士論文,史扎夫開始接近一名年輕的生物化學教授阿亥龍·拉辛(Aharon Razin)。拉辛那時剛在一些世界頂級的學術期刊上發表了自己最初的幾項研究。這些研究第一次指出,基因行為可以通過被稱為甲基的結構進行調節。史扎夫那時完全不知道這個學科,但是他需要一位論文導師,而拉辛正好在那兒。于是,史扎夫一下子就甩到了表觀遺傳學這一熱門新領域的最前沿,再也沒有回頭。

      在拉辛這類學者的研究問世之前,細胞內基因轉錄的基本故事情節是簡單明了的。DNA是主要的編碼者,位于每個細胞的細胞核內;RNA轉錄這些編碼來構建細胞所需要的所有蛋白質。后來,拉辛教授的一些同事指出,甲基能連接到胞嘧啶上,這是DNA和RNA的一種化學堿基。

      正是拉辛,在與生化學家同事霍華德·塞達(Howard Cedar)的合作研究中指出,這些連接并不只是短暫的、無意義的事件。甲基可以與DNA永久結合,與DNA一起復制上百代。而且,正如任何良緣佳偶一樣,甲基的連接能顯著改變任何“嫁”給它們的基因,方法是抑制基因的轉錄——這種情形確實很像一個吃醋配偶的行為。拉辛和塞達證明,甲基會纏繞在細胞核內被稱為組蛋白的分子卷軸上,將DNA鏈緊扣其上,從而抑制基因的轉錄。這種纏繞越緊密,這個基因產生蛋白就越困難。

      連接在DNA鏈上的甲基,能夠影響這個DNA的表達。圖片來源:《發現》雜志

      想想這意味著什么吧:DNA編碼本身沒有突變,與它連接的甲基卻導致了長期的、可遺傳的基因功能改變。另一類被稱為乙酰基的分子,則起著相反的作用,能將DNA鏈從組蛋白卷上解開纏繞,使其上的特定基因更容易被RNA轉錄。

      到20世紀80年代末,史扎夫去麥吉爾大學任職時,他已經成了一名表觀遺傳改變機制的專家。但在遇見米尼之前,他聽都沒聽說過,這些改變會在大腦中發生,而原因僅僅是母親的照料。

      “這種事,乍一聽就像是巫毒術,”史扎夫承認,“對于一名分子生物學家,任何沒有清晰分子途徑的東西都不是嚴肅的科學。但是我們聊得越久,我就越是意識到,母親照料很可能會導致DNA的甲基化,盡管這聽起來很瘋狂。因此我和邁克爾決定做點兒實驗來證明它。”

      事實上,他們完成了一系列精巧的實驗。在博士后研究人員的支持之下,他們開始挑選大鼠媽媽,其中一些是高度負責任的母親,另一些是極度漫不經心的母親。一旦幼崽長到成年,研究團隊就檢查它的海馬區,這是大腦中調控應激反應的關鍵區域。他們在漫不經心的母親的幼崽上發現,調控糖皮質激素受體產出的基因高度甲基化,這種受體能調控對應激激素的敏感度;而盡責母親的幼崽,糖皮質激素受體基因幾乎沒有甲基化。

      甲基化只會把事情搞砸。受此影響的基因轉錄得到了“越少越好”的指令。在這種情況下,與糟糕母親撫育相關聯的甲基化,將阻止正常數量糖皮質激素受體在嬰兒海馬區中的轉錄。缺乏足夠的糖皮質激素受體,導致大鼠長大會變得極度神經質。

      為了證明這個結果完全是由于母親的行為而非基因所導致,米尼與他的同事開展了第2個實驗。他們把不負責任的母鼠生產的幼崽交給負責任的母鼠,反之亦然。正如他們所預期的,由不負責任的母親養大的大鼠,即使是由負責任的母親所生,其海馬區的糖皮質激素受體水平也比較低下,表現得容易受驚。同樣的,由好媽媽養大的大鼠,即使是壞媽媽所生,在長大后也是冷靜而勇敢,有著高水平的糖皮質激素受體。

      在發表他們的研究之前,米尼和史扎夫開展了第3個關鍵實驗,希望能頂住那些不可避免會站出來質疑他們結果的懷疑者。畢竟也可以這樣認為:在大鼠腦中觀察到的表觀遺傳改變不會直接造成成體的行為改變,這兩者僅僅是共同發生而已。

      為了驗證這種可能性,米尼和史扎夫又選擇了另外一窩由壞媽媽養大的大鼠幼崽。這一次,在通常的破壞已經完成之后,他們向大鼠的腦中注入曲古抑菌素A(trichostatin A),這是一種可以去甲基化的藥物。這些動物沒有顯示出任何在相同后代中經常觀察到的行為缺陷,它們的大腦也沒有任何表觀遺傳改變。

      “把藥物直接注射進大腦能起作用,這個想法太瘋狂了,”史扎夫說,“但是的確起作用了,就像是重啟電腦一樣。”

      盡管有這些看起來無可辯駁的證據,當兩個人把所有東西寫到論文里時,一位頂級科學期刊的審稿人卻拒絕相信一切,聲稱以前他從來沒有看到過母親的行為會導致表觀基因改變的證據。

      “他當然沒見過,”史扎夫說,“我們不會費力去報道一項已經被證明的研究。”

      最后,他們的里程碑式論文——《撫育行為的表觀遺傳編碼》,于2004年6月發表在《自然·神經科學》上。

      米尼和史扎夫證明了一些不可思議的事,它就是“出生后遺傳”:基因編碼雖然沒有改變,但大鼠幼崽僅僅由于它們被養育的經歷就獲得了遺傳連接物,這些表觀遺傳附加物(即甲基)粘附到它們的組蛋白上,就像搗出電梯門外的雨傘,把事情搞砸,并改變了大腦功能。

      大鼠母親養育幼崽的方式,會影響大鼠腦中基因的甲基化程度。圖片來源:《發現》雜志

      代代相傳

      米尼和史扎夫一起繼續發表了20多篇論文,找到了大腦中許多其他活躍基因表觀遺傳改變的證據。其中最為重要的,也許當數弗朗西斯·香檳(Frances Champagne)領導的研究。她當時是米尼實驗室的研究生,現在則在紐約哥倫比亞大學做副教授,并有了自己的實驗室。她和同事發現,嚙齒動物在不負責任的母親照管下,大腦中雌激素受體基因發生了甲基化。當這些幼崽長大后,隨之減少的雌激素受體會使它們在照管嬰兒時減少負責度。因此,這種情況會代代相傳。

      隨著動物實驗繼續在快速進行,史扎夫和米尼已經邁進了行為表觀遺傳學研究偉大的下一步:人體研究。在2008年的一篇論文中,他們比較了自殺者的大腦和死于突發原因的非自殺者的大腦。他們發現自殺者大腦中海馬區的基因有過量的甲基化現象,這個區域對于記憶獲取和應激反應至關重要。他們還發現,如果自殺者在兒童時期曾經受到過虐待,他們的大腦甲基化程度會更高。

      為什么你的朋友就是不能從易怒的、冷淡的母親撫育他長大的經歷中恢復過來?為什么她就是不能振作起來?這可能要歸罪于童年時期添加到她腦中基因上的甲基,是它們束縛了她的心情,只能感知恐懼和絕望。

      當然,對活人大腦取樣一般是不可能的。但是驗血是常規檢查,因此史扎夫開始在血樣中搜尋表觀遺傳甲基化的標志物。果然,2011年他報道了40個男子血樣的全基因組分析,這些男子參加了一項英國的研究,研究專門針對1958年生于英格蘭的人。

      這些男子曾經都處于社會經濟的極端狀態,不是巨富就是赤貧——而他們處在這種狀態的時期,則介于幼童到中年之間。史扎夫總計分析了大約20000個基因的甲基化狀態。其中,6176個基因由于貧富分化而表現出明顯差異。但是,最為驚人的發現是,幼童時期家庭收入引起的基因甲基化改變,是成年后經濟狀況引起的甲基化改變的兩倍還多。

      換句話說,時間是有影響的。你的父母在你兩歲時中了彩票或者破產,更有可能影響你腦中的表觀基因組,而你隨之產生的心理傾向,要遠遠強于你在中年發大財所帶來影響。

      2012年,史扎夫和美國耶魯大學的研究者發表了另一項人類血樣的研究,對比了14個在俄羅斯孤兒院長大的兒童和14個親生父母養大的俄羅斯兒童。他們發現,孤兒的基因有更多的甲基化現象,包括許多在神經交流、大腦發育和功能中起重要作用的基因。

      “我們的研究顯示,早期與親生父母分離的壓力會影響基因組功能的長期編碼;這可能解釋了為什么收養的孩子面對嚴酷的養育方式時,在生理和心理健康上顯得特別脆弱,”史扎夫的合作者、耶魯大學兒童研究中心的心理學家艾琳娜·格里格倫科(Elena Grigorenko)說,“收養兒童的父母可能需要給孩子們更多的關懷,來逆轉他們身體中基因組調控的改變。”

      由人類養育引起表觀遺傳影響的案例研究,可以在史扎夫和米尼過去的合作者弗朗西斯·香檳(Frances Champagne)身上看到。“我的母親過去研究催乳激素,一種與母親行為有關的激素。她是鼓勵我從事科研的驅動力,”她回憶道。作為目前研究母親影響的領軍人物,香檳剛有了她的第一個孩子,是個女孩兒。表觀遺傳研究教給她了一些在《期待什么》(What to Expect,一本孕期指導書)或她母親工作過的實驗室里所不知道的東西。

      “我從自己的研究中得知,壓力是母親行為中的一大抑制物,”她說,“我們在動物實驗中已經看到了這些,在人類中也是這樣。所以你能做的最好的事情,就是不要成天擔心你是否做了正確的事情。放輕松才是關鍵。同時進行觸覺互動——這正是好的大鼠母親對她們的孩子所做的事情。感覺輸入、觸碰,對于大腦發育非常重要。”

      你遺傳到的基因組,可能會受到你祖輩們生活經歷的影響。圖片來源:《發現》雜志

      該隱的印記

      母愛能使孩子的生命完全不同,這觀點已經不新鮮了。但是,表觀遺傳改變能否代代相傳,仍是一個備受爭議的命題。是甲基化直接通過受精卵傳遞,還是每個嬰兒生下來都是純凈的、沒有甲基化,在出生后單純由于父母才大量覆蓋上甲基?

      來自紐約西奈山伊坎醫學院的神經科學家埃里克·內斯特(Eric Nestler),多年來致力于探尋上述問題的答案。在一項研究中,他將雄性老鼠置于更大的、更富有侵略性的老鼠的恐嚇之下熬了10天。實驗結束時,這些被威脅的老鼠變得孤僻了。

      為了證實這些影響是否能傳遞到下一代,內斯特選擇了另一組被恐嚇的老鼠與雌鼠繁殖后代,并徹底杜絕它們與后代相見。

      盡管完全沒有與它們抑郁的父親相見,這些后代長大后也對壓力過于敏感。“這些后代顯然更容易發展出抑郁癥狀,這個效應不可忽視,”他說。

      在進一步的實驗中,內斯特提取了“失敗者”雄性的精子,通過體外受精使雌性懷孕。它們的后代并沒有顯示大多數的行為異常,暗示表觀遺傳傳遞可能不是根源。內斯特提出了替代觀點,來解釋這個試驗結果:“雌性可能知道她是在和一個失敗者交配。她知道跟她交配的是個窩囊廢,因此對待幼崽的方式也完全兩樣。”

      盡管有了內斯特的新發現,學界的觀點并沒有達成一致。最新的證據發表在2013年1月25日的《科學》雜志上,暗示表觀遺傳改變在老鼠身上通常會被清除掉,但也不是總被清除。這種清除是不完美的,有時受影響的基因可能會被遺傳給下一代,從此開始代代相傳。

      下一步是什么?

      相關研究滾雪球般不斷積累。一個研究方向是追蹤老年失憶癥的大腦神經元表觀遺傳改變。另一個方向則將創傷后應激障礙與編碼神經營養因子(一種調控大腦中神經元生長的蛋白)基因編碼的甲基化聯系起來。

      如果大腦中在某些特定區域活躍的基因的表觀遺傳改變,真能引起我們的情緒和智力(我們冷靜或恐懼的傾向、學習或遺忘的能力),那么就會產生一個問題:為什么我們不能使用某些藥物,來清洗掉不想要的甲基?

      行動已經開始。大型制藥公司和較小的生物技術公司都在尋找可以提高學習和記憶能力的表觀遺傳復合物。在今天這些精神藥物都無計可施的情況下,表觀遺傳藥物恐怕可以成功治愈抑郁癥、焦慮癥和創傷后應激障礙,它的魅力明眼人一望便知。

      但是,這將是一場冒險。我們如何才能確定表觀遺傳藥物只會擦除有害的標記,而讓有益的——可能是關鍵的——甲基不受損?我們是否要創造一種足夠強大的藥片,來擦除所有歷史寫下的表觀遺傳記錄?如果這樣的藥物能夠清除所有由于戰爭、強奸、你祖先那被遺棄和欺騙的童年在你腦中留下的表觀遺傳殘余物,從而解放你的基因,你會愿意去服用嗎?

       

      編譯自:《發現》雜志,Grandma's Experiences Leave a Mark on Your Genes

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